Con l'avvento degli spagnoli nell'Italia meridionale, e in epoca della Riforma protestante, gli eventi mutarono radicalmente presso le colonie valdesi in Calabria che fino a quel punto avevano goduto del rispetto e della protezione dei signori locali.

Nel 1532, il Sinodo generale di Chanforan, in Val d'Angrogna, sancì l'adesione alla Riforma protestante del movimento valdese.
In Calabria, le colonie valdesi furono esortate da pastori protestanti ad abbracciare il culto pubblico seguendo l'esempio dei confratelli delle valli piemontesi che già da diverso tempo avevano deciso di non nascondere più la loro fede.
I valdesi di Guardia conobbero e abbracciarono, grazie alle visite periodiche di pastori provenienti dalle Valli, la nuova dottrina di Calvino. Spinti dall'entusiasmo inviarono nel 1558, nonostante il divieto posto dal pastore Egidio Gilles, un certo Marco Uscegli a Ginevra per avere altri pastori.
Da Ginevra fu mandato in Calabria un certo Gian Luigi Pascale  accompagnato dallo stesso Uscegli e da altri fratelli. La predicazione di Pascale entusiasmò ancor di più i coloni fino al punto di attirare l'attenzione del Marchese Spinelli, il quale, informato degli eventi e temendo l'intervento del Sant'Uffizio, tentò dapprima di esortare Pascale e Uscegli ad abbandonare i luoghi delle loro predicazioni, quindi, resosi conto della loro assoluta determinazione nel perseguire l'opera di riforma, li fece arrestare.
Molti valdesi guardioli indignati per gli arresti accusarono il Marchese Spinelli di angherie nei loro confronti al Viceré di Napoli. Fu a questo punto che Spinelli denunciò i guardioli come eretici allo stesso Viceré.

Pascale, Uscegli e altri fratelli furono trasferiti prima nelle carceri di Cosenza, quindi a Napoli ed infine a Roma. Invano tentarono alcuni frati cattolici nel convincere Pascale e gli altri a rinnegare la loro fede.
Gian Luigi Pascale fu impiccato la mattina del 16 settembre 1560 nella piazza di Castel Sant'Angelo e il suo cadavere fu poi bruciato. Non si conosce invece il destino che ebbe Uscegli.

Il Viceré di Napoli d'accordo con il Grande Inquisitore: il cardinale domenicano Michele Ghislieri futuro pontefice e santo Pio V, esortò i governatori delle province ad "estirpare le eresie".

La prima colonia a cadere sotto i colpi dell'esercito vicereale fu quella di San Sisto.
Molti valdesi si diedero alla fuga ma vennero rintracciati nei boschi. Vi fu chi venne giustiziato sul posto, altri vennero fatti prigionieri. Le case furono distrutte e i beni confiscati.
Fu a questo punto che il marchese Spinelli decise di impadronirsi di Guardia, e per far ciò ricorse ad uno stratagemma.
Ecco la descrizione che ne fa il Tommaso Costa, napoletano e cattolicissimo:

Egli dunque tentò insignorirsi di Guardia, senza ottenere le truppe crociate.
A cui non bastando i suoi uomini d’arme, ricorse ad uno stratagemma, a un tranello.
Come signore dei luoghi, egli finse dover spedire in Sammarco una cinquantina di delinquenti ed essendo inoltrato il giorno chiese di farli pernottare nel castello di Guardia e l’ottenne.
Il comune non si niegava punto alla signoria del marchese; non si proponeva che di difendere la propria vita contro le orde di cereali, sapendo dietro l’esempio di San Sisto che non era a sperare misericordia.
Li supposti delinquenti erano d’arme dello Spinelli; ed entravano in Guardia scortati da cinquanta altri giovani, tutti armati di sotto alle vesti di archibugetti a ruota. Quei di Guardia erano gente semplice, di buona fede. Lo stratagemma, comunque inorpellato, raggiunse lo scopo.
Caduta profonda la notte, quei cento uomini sbucarono dalle carceri e dal castello, si avventarono per le case, facilmente si impadronirono del luogo e con prestabilito segnale ne avvisarono lo Spinelli, appostato nelle vicinanze con altri armati.
Così avrebbe egli potuto imprigionare i più notevoli di quei terrazzani, e dare il luogo senza contrasto in balia delle truppe.

(Compendio dell’Istoria del Regno di Napoli per Collenuccio, Roseo e Costo. Napoli, Gravier, III, 210.)

Era il 3 giugno 1561. L’unica testimonianza di quello che accadde in quei giorni è contenuta in tre lettere scritte da persona di Montalto:

In quei giorni si diede fuoco alle case di Guardia si abbatterono le mura si tagliarono le vigne.
Nei primi undici giorni del mese di giugno ben, 2000 persone furono uccise, ma non bastando "si volle dare un formale esempio".
I prigionieri Guardioti stavano chiusi ammucchiati dentro una casa. La mattina dell’11 venne il boia a pigliarsi a una a una le vittime. Trattone quello che gli capitava tra mano, gli legava una benda sugli occhi e menavolo in un luogo spazioso poco distante da quella casa. Qui fattolo inginocchiare, con un coltello gli tagliava la gola e lo gettava da parte cadavere o agonizzante com’era.
Ripresa poi quella benda e quel coltello, su tutti gli altri ripeteva la stessa operazione. In quest’ordine ottanta otto persone furono sgozzate.

(Archivio Storico, prima serie, IX 163. Lettere riprodotte da Veggezzi – Ruscalla nel suo "Colonia Piemontese in Calabria", Torino 20 novembre 1862)

Di tutte le colonie valdesi in Calabria l’unica a sopravvivere fu quella di Guardia Piemontese, dove furono raccolti tutti i graziati a condizioni durissime e sotto il controllo del "fedelissimo" marchese Spinelli.

Non gli era permesso sposarsi fra loro, sulle porte furono posti degli spioncini che dovevano rimanere sempre aperti per permettere ai sorveglianti di controllare che "non si abbandonassero a pratiche religiose non cattoliche".

Fu in questo periodo che per confermare la sua presenza il Vescovo di Cosenza fece costruire una Chiesa.
Successivamente la famiglia Spinelli iniziò l’edificazione del Convento dei Domenicani "e vi poneva l’inquisizione in permanenza".